本帖最后由 草船借箭 于 2014-6-21 21:12 编辑 9 G% z, B: C- d0 Z; t
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sensitive mutations 敏感突变$ V9 I* C7 S0 S6 e5 z+ g2 J/ t' o
resistant mutations 耐药突变/ u/ n- ~" Z9 c" @6 M* s/ H
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图表当中EGFR19、21突变当中也有很小一部分是 耐药基因突变,也就是同样是EGFR19、21突变,如果不幸是耐药突变的,对易、特等EGFR抑制剂的效果也不会好,纠正了以前的一贯看法。
4 u; n# Z3 S# z% t+ q1 UEGFR基因介绍
1 k8 C8 ]' {5 V' }4 O表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)主要位于细胞膜上,属受体酪氨酸激酶家 族。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导,经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应,调节转录因子激活基因的转录,指导细胞迁移、黏附、增殖、分化和凋亡。在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常,从而导致肿瘤细胞无限制的扩增和迁移。
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q" B& Q6 o, s! c, EEGFR基因外显子的突变(体细胞突变)是患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向药物有效的必要前提。EGFR突变的位点主要集中在18、19、20和21外显子,其中19号外显子和21号外显子的突变最常见,占整个突变的90%左右,21号外显子主要集中在第858位密码子的改变。
$ v$ k! O' h/ _" F. ~ d) T- w: l19号外显子存在多种缺失突变,而且不同的突变类型,病人对TKI的疗效也有所不同。
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; M# c( H' }/ k 19号外显子存在多种缺失突变,而且不同的突变类型,病人对TKI的疗效也有所不同。* L n. K: l' b w' P/ `6 @" e
8 z# D6 K0 \4 f. F 检测原理:9 T+ d) d4 W) l
实验操作步骤说明:: r, C+ J+ I5 R7 ]
本试剂盒采用PCR结合实时荧光探针技术,对人类的EGFR(exon18)、EGFR(exon19)、EGFR(exon20)、
1 q. v, d& C, m7 b; H3 ^+ sEGFR(exon21)基因的相关突变进行定性检测,检测的相关基因见附表。同时对达到一定浓度的EGFR(exon19)
' ^# Q/ C: X Z2 C# n! `突变的标本,可以通过测序的方法予以分型。可用于对肺癌或结直肠癌患者石蜡包埋病理切片组织中提取DNA的
" r9 |* E( o, W7 z6 F8 g) @EGFR基因第18、19、20和21外显子的23种突变进行检测,为临床医生对肺癌、结直肠癌患者选择肿瘤靶向药物
! g& m. O8 O. |4 F5 g$ x/ |治疗提供参考。
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T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变,是目前较为认可的耐药机制之一。 T790M导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示,T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸(ATP)结合口袋的晶体结构,封闭了TKI与激酶区的结合。最新研究显示,L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强,而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂,故导致TKI与激酶区结合率降低。 关于T790M的争议之一是,该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现。最初,T790M只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本中被发现,但随后在未经任何治疗的标本中也被发现,故目前认为,该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中,但仅见于少数细胞克隆,由于这些细胞克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。 与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A等,这些突变统称为“非T790M继发突变”,其总发生率低于5%。 |