克服耐药关键靶点AKT有药了，效果如何？

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作者：seacat

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对于晚期HR+ HER2-乳腺癌，CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）联合芳香化酶抑制剂（简称AI，具体药物如来曲唑 、阿那曲唑、依西美坦）是标准的一线（初始）治疗方案。

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虽然这种内分泌治疗联合方案显著改善了患者的预后，但耐药问题依然困扰患者。目前进行了各种CDK4/6+AI耐药后的非化疗方案探索，今年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2022）报道了AKT抑制剂 Capivasertib联合氟维司群治疗AI耐药的HR+HER2-患者的III期研究，研究结果显示Capivasertib联合氟维司群相比安慰剂+氟维司群降低了40%的疾病进展或死亡风险，总生存期数据未成熟但也展现出延长趋势。

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克服乳腺癌耐药，AKT是关键靶点

PI3K/AKT/mTOR 通路是人类癌症中最常改变的信号通路，38% 的癌症患者中发现了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改变，主要包括PTEN (30%)，其次是 PIK3CA (13%) 和 AKT1 (1%) 的突变。在乳腺癌中，超过 50% 的患者表现出其中一种或多种基因的改变，包括 PIK3CA 突变 (31%)、PTEN 缺失 (34%)、PTEN 突变 (5%) 和 AKT1 突变 (3%)。

AKT在信号通路中处于核心位置，在细胞生长、细胞凋亡抑制和新生血管形成中起着关键作用。AKT信号通路的破坏与致癌作用和化疗耐药性有关。目前针对AKT上游（PI3K，Alpelisib）和下游（mTOR，依维莫斯）靶点均有靶向药物进入乳腺癌临床，针对AKT靶点进行抑制有可能克服乳腺癌耐药。

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图一 乳腺癌细胞信号通路，以及相应的治疗靶点

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Capivasertib (AZD5363) 是阿斯利康开发的一种新型、选择性 ATP 竞争性AKT 1-3 激酶抑制剂，在体内和体外均发挥临床前疗效，目前正在进行多项Capivasertib临床研究，包括：

• 单药治疗携带 AKT1/PIK3CA 或 PTEN 突变的转移性乳腺癌、妇科肿瘤或其他实体瘤患者；
• 联合奥拉帕利治疗三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌；
• 联合紫杉醇一线治疗三阴性乳腺癌；
• 联合氟维司群治疗AI耐药的HR+HER2-乳腺癌，目前这一方向的研究已经推进到III期临床研究，其研究结果在SABCS 2022上进行了报告。
  
  

Capivasertib联合氟维司群，

CDK4/6抑制剂耐药患者一样获益

CAPItello-291 是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，以评估 capivasertib 联合氟维司群治疗AI耐药、HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

研究纳入AI耐药的HR+ HER2-晚期乳腺癌患者，绝经前、围绝经期以及绝经后均可，患者先前不能接受过雌激素受体降解剂（如氟维司群）、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂以及AKT抑制剂治疗。

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研究纳入708 例患者，其中26.8%为亚裔，41% 为 AKT 通路发生基因改变，22% 处于绝经前/围绝经期，77% 处于绝经后，1% 为男性。大多数患者 (87%) 之前至少接受过一种全身性治疗：69% 之前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，18% 之前接受过化疗。

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图二 患者基线特征

结果在全体患者中Capivasertib组（capivasertib+氟维司群）的中位无进展生存期（PFS）为 7.2 个月，而安慰剂组（安慰剂+氟维司群）为 3.6 个月（P < 0.001），Capivasertib组总体客观缓解率为 22.9%，而安慰剂组为 12.2%。

图三 全体入组患者的PFS曲线，紫红色为Capivasertib组，灰色为安慰剂组

对于 AKT 通路发生基因改变的患者，capivasertib组的中位PFS为 7.3 个月，而安慰剂组为 3.6 个月（P < 0.001），capivasertib组的客观缓解率为 28.8%，安慰剂组为 9.7%。

图四 AKT通路基因改变患者的PFS曲线，紫红色为Capivasertib组，灰色为安慰剂组

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探索性分析显示对于没有AKT通路基因改变（含基因状态未知）患者，Capivasertib组的中位PFS为7.2个月，而安慰剂组为3.7个月，PFS的相对风险HR为0.70（0.56，0.88），而当排除基因状态未知的患者后，HR为0.79（0.61，1.02）。排除基因状态未知患者后PFS获益有所减少是因为样本量减少呢？还是因为排除掉的患者中存在获益更大的AKT通路基因改变患者呢？

图五 没有AKT通路基因改变患者的PFS曲线，紫红色为Capivasertib组，灰色为安慰剂组

亚组分析显示不论年龄、种族、是否有肝转移、是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，是否接受过化疗均为Capivasertib组获益。

图六 PFS获益亚组分析，数据点偏左代表Capivasertib组获益，各亚组一致获益

总生存期（OS）数据目前成熟度为28%，Capivasertib组已显示出OS获益趋势，全体患者的OS HR为0.74（0.56，0.98）；AKT通路基因改变患者的OS HR为0.69（0.45，1.05）。

图七OS曲线，左边为全体患者，右边为AKT通路基因改变患者，紫红色为Capivasertib组，灰色为安慰剂组，可见两组曲线已经分开，Capivasertib组OS曲线2个月后就一直在安慰剂组之上

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安全性方面，与 capivasertib 治疗相关的最常见任何级别不良反应是腹泻（72.4%）、皮疹（22.0%）和恶心（34.6%）。最常见的 3 级或更高级别的不良反应是皮疹、腹泻和高血糖。

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图八常见不良反应汇总 左边为capivasertib组，右边为安慰剂组，可见capivasertib组不良反应相比安慰组增多

总结，内分泌治疗耐药后，尤其是CDK4/6抑制剂耐药后，继续内分泌治疗的效果通常较差，因此化疗是常用的疗法。克服内分泌治疗耐药的非化疗疗法是研究热点，例如在我国，HDAC抑制剂西达本胺联合内分泌治疗药物治疗先前内分泌治疗耐药患者取得了较好的疗效，但HDAC抑制剂也有骨髓抑制等不良反应，部分患者难以耐受。

CAPItello-291研究结果显示AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗AI耐药患者疗效较好，即使CDK4/6抑制剂耐药、肝转移患者同样获益，而不良反应主要是较易处理的腹泻、皮疹、恶心，更有利于患者坚持治疗。

图九 西达本胺联合依西美坦的常见不良反应

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参考文献

1、 Angeliki Andrikopoulou, et al. “The emerging role of capivasertib in breast cancer”. Breast. 2022 Jun; 63: 157–167.

doi: 10.1016/j.breast.2022.03.018

2、 Turner, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium, 6-10 December 2022, San Antonio, Texas, USA.

3、 JiangZ, LiW, HuX，et al. Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced，hormone receptor-positive breast cancer（ACE）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2019，20(6)：806-815. DOI：10.1016/S1470-2045(19)30164-0.

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