| 真实世界研究：靶向耐药之后，免疫治疗或许有效[color=rgba(0, 0, 0, 0.298)] 原创 与癌共舞论坛   免疫治疗在肺癌开展的如火如荼的今天，EGFR、ALK突变的患者却成了免疫治疗的钉子户。多项研究证实，不建议具有明确驱动基因突变的患者将免疫治疗作为首选方案。但是靶药耐药后，患者能否接受免疫治疗呢？ 近期，发表在Medicine杂志上一篇真实世界报道显示PD-1治疗EGFR/ALK阳性耐药患者的疗效也不错，提示靶向耐药后患者或许也能用PD-1。  这项名为IMAD研究（GFPC 03-2016）是一项法国肺癌协会（GFPC）多中心的回顾性试验。 研究纳入的人群为既往靶向药治疗后进展，二线及以后使用PD-1的EGFR/ALK/ROS1患者。共纳入了51例患者，其中78%有脑转移，82%为EGFR阳性，16%为ALK重排，2%为ROS1重排。大部分患者（73%）的体能ECOG评分为1。  在接受免疫治疗之前，这些患者既往的中位治疗线数为3。所有患者都接受过靶向药TKI治疗。一线方案为TKI占45%，化疗占55%；二线方案TKI与化疗各占49%、51%。 在EGFR突变患者中，有19%（8/42）为T790M阳性并接受了3代药奥希替尼治疗。患者接受的免疫药物主要为O药（纳武利尤单抗），占92%。  总人群中，ORR为20%（10例），DCR为38%。在10例达到PR（部分缓解）的患者中，8例为EGFR突变、2例ALK重排。EGFR及ALK患者的中位DOR分别为11.9个及9个月。 总人群的中位PFS为2.1个月，不同基因突变之间无差异。EGFR突变患者的PFS为2.2个月，ALK为2.4个月，ROS1为1.4个月。 总人群的中位OS为14.7个月，1年生存率为63%。EGFR突变患者的中位OS为13.9个月，ALK为19.2个月，ROS1为2.8个月。  案例分享 如此看来，EGFR/ALK突变阳性患者与免疫治疗并非绝缘。在此，给大家分享下面两个靶向耐药后使用免疫治疗有效的案例。 EGFR突变 一位72岁男性患者，既往吸烟（48包/年），诊断为局部晚期肺腺癌（cT1bN2M0，IIIA期），EGFR19del阳性，在进行新辅助放化疗（多西他赛+顺铂+46Gy放疗）后做了右肺上叶切除手术。 术后12个月脑部出现多发转移灶，遂行伽马刀治疗。13个月后，肺部出现多发病灶。由于EGFR19阳性，患者先后接受了多种治疗方案，包括EGFR一代TKI厄洛替尼（特罗凯），卡铂+紫杉醇，多西他赛。 其中，厄洛替尼（特罗凯）作为二线治疗达到了持续7个月的部分缓解，耐药后穿插了多西他赛化疗，进展后再次用厄洛替尼治疗了4个月。疾病再次进展时，由于当时3代靶向药奥希替尼（泰瑞沙）尚未获批用于临床，因此患者拒绝活检做基因检测。 虽然手术标本的PD-L1表达检测结果为阴性，但对患者肿瘤组织进一步做病理检查发现，肿瘤组织中浸润了CD8阳性淋巴细胞，以及表达CD68和PD-L1的巨噬细胞。  最终，患者尝试接受了O药作为后线治疗。O药使用了7个周期后，影像学CT显示肺部转移灶、纵膈及锁骨下淋巴结肿瘤都几乎消失。患者用O药治疗已经持续了2年以上，并且未见肿瘤复发及严重的免疫相关不良反应。  图A为免疫治疗前，图B为免疫治疗两年后。 ALK阳性患者 一位51岁女性患者被确诊为肺腺癌Ⅳ期（T3N3M1b），基因检测显示EGFR—、ALK+，PD-L1未检测。  患者一线治疗选择阿来替尼，治疗2个月后，达到部分缓解。  5个月后，CT扫描显示新生淋巴结转移和肾上腺转移。再次基因检测显示ALK易位，与第一次活检相似。 患者的二线治疗方案选择培美曲塞+顺铂，5个周期后，出现纵隔淋巴结转移，疾病进展。基于化疗不良反应，患者再次选择克唑替尼。治疗1个月后因视力障碍停药。  随后，患者筛查PD-L1和ALK-TKI耐药突变，发现PD-L1=70%-80%，ALK G1202R继发突变。因色瑞替尼对G1202R继发突变不敏感，劳拉替尼在当时并未获批。患者的后续治疗方案选择K药。 K药治疗2个周期后，肿瘤明显缩小，9个周期后，维持部分缓解，无严重不良反应只有1级甲减。研究者检查首次活检标本的PD-L1为1-49%，提示ALK-TKI治疗期间，PD-L1水平升高。  总结
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