 癌症治疗就像是拼图，现在我们又找到了一块…… 靶向药开启了精准治疗的新篇章，点燃了无数患者的希望。基因检测能够得到阳性结果是靶向治疗的前提。但并不是每个人都能够接受靶向治疗，例如在肺癌领域，中国人群中EGFR突变率约为35%，ALK突变率约为5.3%，这些患者很幸运地能够吃上靶向药，但其他患者并不如此。 之后，免疫治疗为患者带来了新选择。然而PD-1抗体对实体瘤总体上只有20%~30%的有效率。随着对免疫治疗不断探索发现，PD-L1高表达或TMB高的患者接受免疫治疗的疗效很好，而PD-L1低表达或TMB低的患者疗效较差。 靶向与免疫两条路都走不通的患者还有别的选择吗？ 2019年3月5日，著名期刊《自然·医学》刊登了耶鲁大学医学院陈列平团队的研究，发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15，通过抑制Siglec-15表达，能使患者体内的肿瘤微环境回归正常化，从而实现通过免疫来杀灭肿瘤的效果。 今天我们来介绍一下这种新兴的抗癌药物Siglec-15单抗NC318。 Siglec-15，肿瘤逃逸的帮凶 Siglec-15属于唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素家族。在正常情况下Siglec-15以极低水平表达在很多人和小鼠各种组织各种细胞中，但Siglec-15与PD-1类似，在多种肿瘤细胞中含量明显增加，例如结肠癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等。 这就暗示Siglec-15和PD-1一样，是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一，可用于免疫治疗新靶标。 如果抑制住Siglec-15，能抑制肿瘤细胞的生长吗？ 为了验证这个答案，研究人员将肿瘤细胞接种到Siglec-15基因敲除小鼠体内，发现这些小鼠的肿瘤生长缓慢，生存期延长，CD8+T细胞，NK细胞的浸润也相应增多。  他们将抗Siglec-15单克隆抗体用在多种小鼠肿瘤模型中，发现抗体可成功阻断Siglec-15的免疫抑制作用，进而提高体内抗肿瘤免疫反应。这就证明了Siglec-15作为免疫治疗新靶标的可行性！
Siglec-15单抗不仅仅发展到动物实验阶段，目前已经进入人体临床试验阶段，人源化Siglec-15抗体的代号为NC318。 近期，SITC（癌症免疫治疗学会年会）摘要中公布了这种新型免疫药物的最新数据。 NC318-01是一项多中心、first-in-human、1/2期、开放标签、非随机的研究，以确定安全性和耐受性，确定最大耐受剂量或药理活性剂量，并评估NC318的初步疗效。  截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC-318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。入组的患者平均接受过4种前期疗法的治疗，而且都对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性。 49名患者中包括13名NSCLC患者，其中10名患者可用于评估疗效。  1名患者肿瘤病灶完全消失，且NC318作用持久，疗效已经维持了41周，目前用药时间已达55周。值得注意的是，该患者仅接受最小剂量8mg，就能达到完全响应的水平。  1名患者肿瘤病灶显著缩小，接受NC318 治疗的16周后，肿瘤体积已缩小超过三分之二，缩小的持续时间已超过15周，用药已达28周。4例患者疾病稳定，肿瘤病灶未出现显著增大，目前仍在积极用药中。 NC318从8mg至1600mg的剂量梯度下均表现出良好的安全性和耐受性，仅4例患者出现3-4级不良事件，安全性与其他获批的免疫药物一致。  总体上NC318的疾病控制率达60%，总有效率为20%。疗效无剂量相关性。NC318的结果与PD-1和PD-L1抑制剂的1期数据相似。 例如，在2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上公布的1b期临床数据显示，默沙东PD-1单抗Keytruda(K药)在NSCLC患者中的ORR为9-33%，DCR为40-70%；而百时美施贵宝PD-1单抗Opdivo(O药)在NSCLC患者中的ORR为22-50%，DCR为24-45%。 值得注意的是，在NSCLC中，Siglec-15的表达与PD-L1的表达并不重叠，而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。 这意味着，对于PD-L1低表达的患者，虽然PD1/PDL1单抗治疗效果不理想，但大有可能是Siglec-15高表达人群，用Siglec-15单抗治疗可起效。Siglec-15单抗为PD-1单抗治疗无效的患者带来了另一全新的免疫疗法，扩大了免疫治疗获益人群。 另一方面，小鼠研究显示，PD-1抗体与siglec-15抗体联合治疗能有更佳的疗效，在下图的四个分组的小鼠中，联合治疗组小鼠的肿瘤体积最小，在一些小鼠中肿瘤出现完全消退。  我们也期待未来能够开展相关的临床试验，让免疫疗法惠及更多的患者。 NC318单抗的横空出世，很可能填补现阶段的治疗空白，为那些对PD-1免疫疗法耐药的患者，或者PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗选择。如果NC318的临床试验结果一直保持如此乐观的话，将有可能成为下一个免疫治疗的明星药物。 预计I期临床试验在2020年第4季度全部结束，II期临床试验在2021年5月完成。 |
王建辉 发表于 2019-12-21 20:29
期待早日应用
