作者：王川 近日据路透社报道，俄罗斯总统普京当地时间2月14日透露，俄罗斯科学家已接近研制出癌症疫苗和新一代免疫调节药物，很快就可以提供给患者使用。 路透社表示，普京没有说明可能很快面世的这种疫苗具体针对哪种类型癌症，也没有说明疫苗的具体作用方式。但报道提到，世界上一些国家和公司正在研制癌症疫苗。 多种癌症疫苗的研发也让我们不禁思考：是否有一天，我们也能通过疫苗来预防或治疗肺癌——这个长期威胁着人类健康的顽疾？ 随着医学研究的飞速发展，肺癌疫苗作为一种新兴的治疗方法受到了全世界科学家的关注。这不仅是一场科技的革命，更是对人类生存挑战的回应。那么，我们究竟能不能通过接种肺癌疫苗来预防或避免肺癌的发生呢？ 肺癌疫苗的基本原理 肺癌疫苗是一种新兴的治疗方式，目的是通过激发人体免疫系统来对抗肺癌。这种疫苗与预防性疫苗不同，它主要用于治疗已经确诊的肺癌患者，而非预防。 1、肺癌疫苗的作用机制 首先，让我们探索肺癌疫苗的作用机制。这些疫苗含有特定的肿瘤抗原，这些抗原是癌细胞表面特有的标志物。当肺癌疫苗被注入人体后，它们就像是向免疫系统发送了一份特别的通告，揭示了癌细胞的隐藏身份。这激活了免疫系统，特别是T细胞——身体的癌细胞杀手。T细胞随后被训练识别并攻击带有这些特殊标志的肺癌细胞。这种方法的关键在于直接教导免疫系统识别和消灭肺癌细胞，而不是通用性的免疫激活。 2、PD-1/L1抑制剂的工作原理 另一方面，PD-1/L1抑制剂的工作原理有所不同。PD-1是T细胞表面的一个蛋白，而PD-L1则通常出现在癌细胞表面。当PD-L1与PD-1结合时，T细胞被‘关闭’，无法攻击癌细胞。PD-1/L1抑制剂通过阻断这种结合，解放了T细胞，使它们能够重新激活并攻击癌细胞。简而言之，这类药物的作用是去除了癌细胞的‘隐形斗篷’，而不是直接教导免疫系统识别癌细胞。 3、核心区别 这两种方法的核心区别在于：肺癌疫苗是通过引入新的信息来‘教育’免疫系统，而PD-1/L1抑制剂则是通过解除已存在的免疫抑制来‘激活’免疫系统。肺癌疫苗更像是一场针对性的教育课程，它针对特定的癌细胞特征来训练免疫系统。而PD-1/L1抑制剂则更像是一种解锁工具，它解锁了免疫系统原有的潜力，让它恢复对癌细胞的攻击能力。 这两种治疗策略的选择取决于肺癌的具体类型和患者的免疫状况。肺癌疫苗尤其适用于那些癌细胞表面有明确标志的情况，而PD-1/L1抑制剂适用于那些癌细胞能够有效抑制免疫反应的情况。  图片来源：摄图网 全球肺癌疫苗的研发现状 自从2010年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了人类历史上第一个前列腺癌治疗性疫苗——Provenge，全球肿瘤疫苗的研究便进入了一个全新的阶段。 截至2023年9月，世界各地共开展了近3000项与肿瘤疫苗相关的临床试验，其中肺癌疫苗研究占据了重要的一席之地。这些试验不仅是数字的堆砌，更是对生命奥秘的探索和对未来的希望。  1、古巴CIMAvax-EGF疫苗 古巴的CIMAvax-EGF疫苗，作为这场战斗的先驱，通过靶向肺癌细胞需要的生长因子，展现了疫苗治疗的巨大潜力。 1994年，CimaVax肺癌疫苗开始首次人体试验，10名患者接受治疗以测试其安全性和有效性。经历初步成功后，该疫苗于2011年在古巴上市。到2023年，一项真实世界研究发表在《J Cancer》杂志上，研究CimaVax-EGF作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的维持治疗。 这项研究涉及2015年至2017年间收治的106例IIIB期和IV期NSCLC患者。患者在对一线治疗（包括铂双药、化学疗法和放射疗法或单药化学疗法）显示出客观反应或疾病稳定后，开始接受CimaVax-EGF疫苗治疗。出现脑转移或疾病进展的患者被排除。研究结果显示，化疗或化放疗后的中位总生存期为22.46个月，6、12和24个月的生存率分别为97.7%、82.7%和45.5%。这表明接近一半的患者生存期超过2年。 65岁以下患者的中位总生存期为16.7个月，而65岁以上患者为12.2个月，说明年轻患者受益更大。在另一项涉及405名晚期非小细胞肺癌患者的III期临床试验中，患者(270例接种疫苗，135例对照)，分析得出，疫苗组的中位生存期为10.83个月，而未接种疫苗的对照组的中位生存期为8.86个月。 接种疫苗组患者的中位OS为12.43个月，对照组未接种疫苗组患者的中位OS为9.43个月，246名接种了至少一剂CIMAvax-EGF的患者中，68名(27.6%)在入组2年后仍然存活。由于试验样本量小，还需要更多数据支持来验证其名副其实的有效性。 然而，这种疫苗的普及和应用还面临诸多挑战，包括不同国家的医疗政策和批准程序，以及生产和分配的物流问题。尽管目前CIMAvax-EGF疫苗在阿根廷、秘鲁、哥伦比亚等多国获批使用，但是因为在中国患者中的疗效缺乏证据，所以在我国尚未获批。 2、欧美地区的疫苗进展 在欧美地区，肺癌疫苗的研究同样在加速发展。特别值得注意的是，许多研究正集中于结合肺癌疫苗和免疫检查点抑制剂的治疗策略。2022年的一项研究分析了全球非小细胞肺癌(NSCLC)治疗性疫苗的临床试验。 结果显示目前研究的主流（占比41.88%），主要针对III或IV期患者（26.5%）。这些试验大多是单臂试验（52.14%），并以小样本量（50人以下）为主（56.41%）。 由于晚期患者是免疫治疗的主要目标，单臂小样本量试验有助于降低成本，为免疫联合治疗方案提供依据。近五年的肺癌相关临床试验表明，疫苗引起的不良反应较少，对疫苗较敏感的实体瘤包括黑色素瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌等。联合治疗方案产生了一些生存获益，但肿瘤疫苗在III期临床试验中的效果往往不及预期。特别是，黑色素瘤相关抗原3（MAGE-A3），在30%-50%的NSCLC中表达，特别是鳞癌中更常见。 Vansteenkiste等进行的MAGE-A3阳性NSCLC患者的III期临床试验MAGRIT，是迄今最大的肿瘤疫苗临床试验，虽有超过14,000例患者筛查，但最终结果为阴性。在临床I、II期试验中表现理想的疫苗，如L-BLP25、Belagenpumatucel-L、TG4010，在不同癌种的III期试验中均未达到预期效果。 此外，个体化疫苗的研究正在成为肺癌治疗的一个热点。这类疫苗的目标是根据每个患者肿瘤的特定遗传变异来定制，提供“量身定做”的治疗方案。这种方法的潜力巨大，因为它可以针对每个患者的独特情况，提供更加精确的治疗。 在2020年发表在《Cell》杂志上的一项研究中，NEO-PV-01与PD-1抗体联用治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的临床试验显示了积极的初步结果。但由于这种疫苗的高度个性化，其研究结果暂时不能作为广泛患者群的治疗参考。此外，这些疫苗的高制造成本和复杂的制备过程也是需要重点考虑的问题。 3、中国肺癌疫苗的研发 中国的研究团队正在开发基于细胞的肺癌疫苗。这类疫苗通常使用患者自己的肿瘤细胞或免疫细胞，通过实验室操作使其能够激发强烈的免疫反应。 例如，马星等采用基因沉默技术下调肺腺癌细胞A549中MAGE-A3的表达后发现其细胞成球能力与侵袭能力均受到明显抑制，但在一项纳入2312例肺癌术后患者的Ⅱ期/ Ⅲ期临床试验中MAGE-A3疫苗辅助治疗并未有效增加患者的无病生存期，王群等开展的Ⅲ期临床试验同样未取得令人满意的结果。  图片来源：摄图网 目前肿瘤疫苗开发面临的3个主要障碍 1、自身抗原会受到中枢耐受的影响 首先大多数可用于靶向的肿瘤抗原是自身抗原，因此会受到中枢耐受的影响。在抗原中引入替代物有利于克服这一障碍，理想的肿瘤抗原应在瘤内特异性表达，尤其不表达在胸腺髓质中。 2、疫苗诱导的免疫反应较弱 其次疫苗诱导的免疫反应较弱且持续时间短暂，并且记忆形成有缺陷。 3、肿瘤微环境的免疫抑制作用 最后肿瘤微环境具有强大的免疫抑制作用，其结果是导致疫苗诱导的效应T细胞的功能失活。 因此，肿瘤疫苗的开发需要克服适应性免疫启动和效应期的障碍，在这方面亟需鉴定一批有效的佐剂和递送载体。 尽管当前部分疫苗在某些患者中表现出积极效果，但在普遍应用和效果一致性方面还有待提高。其次，减少副作用也非常重要，特别是考虑到肺癌患者可能已经承受了化疗和放疗的副作用。 此外，确定最佳的疫苗种类和治疗方案是另一个复杂问题。由于肺癌的高度异质性，可能需要为不同的患者定制个性化的疫苗。这不仅需要精确的肿瘤特征分析，还需要考虑患者的免疫状态和其他健康因素。 因此，虽然肺癌疫苗展示了巨大的潜力，但其研发和应用仍需在克服这些挑战的基础上不断进步。 小爱提醒 随着对肺癌疫苗的深入研究，我们对这一领域的未来充满了期待。然而，重要的是要认识到，尽管肺癌疫苗的研究正在取得进展，但它们目前还未达到广泛应用于临床治疗的阶段。 当前的医学技术和临床数据尚不支持普通患者接种肺癌疫苗作为标准治疗手段。因此，对于正在与肺癌斗争的患者以及公众来说，建议继续遵循现有的治疗方案和预防策略。 参考文献 [1] Shemesh CS, Hsu JC, Hosseini I, et al. Personalized cancer vaccines: clinical landscape, challenges, and opportunities. Mol Ther, 202129(2): 555-570. [2] Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2010, 363(5): 411-422. [3] Gray JE, Chiappori A, Williams CC, et al. A phase I/randomized phase II study of GM.CD40L vaccine in combination with CCL21 in patients with advanced lung adenocarcinoma. Cancer Immunol Immunother, 2018, 67(12): 1853-1862. [4] Patel JD, Lee JW, Carbone DP, et al. Phase II study of immunotherapy with Tecemotide and Bevacizumab after chemoradiation in patients with unresectable stage III non-squamous non-small cell lung cancer (NS-NSCLC): A trial of the ECOG-ACR IN cancer research group (E6508). Clin Lung Cancer, 2020, 21(6): 520-526. [5] 马星,陈新峰,张超奇等.非小细胞肺癌组织中MAGE-A3和MAGE-C2MRNA的表达[J].郑州大学学报(医学版)2017,52(5):580-585. [6] 王群,张嘉涛.MAGE-A3免疫治疗对非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的疗效研究[J].循证医学2018,18(4)226-229. [7]环球网《关于癌症，普京透露一个重要信息》 更多好文 2月福利 与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低3000可及的基因检测专属福利，详情点击[color=var(--weui-LINK)]《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。  |
