PD-1不是万能的！O药、K药接连失利，多癌种未达到研究终点！  目前，免疫治疗已经逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗，部分患者甚至能获得长期缓解。 然而免疫治疗不是万能的，今年2月份开始，K药在胃癌一线keynote062、肝癌后线keynote240、三阴性乳腺癌二线或三线Keynote119研究失败。O药一线治疗胶质母细胞瘤III期临床失败。 肝癌后线 Keynote240 2019年2月19日，默沙东官方宣布针对晚期肝细胞癌患者的III期临床试验KEYNOTE-240失败，OS和PFS均未能达到试验临床终点。 这个试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，入组患者随机分至K药组和安慰剂对照组。 结果显示，与安慰剂组相比，K药组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异；PFS结果也具有优势，但仍未达到统计学显著差异。 由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。 胃癌一线 Keynote062 在2019年4月25日，默沙东公司更新了K药联合化疗一线治疗晚期胃癌的试验数据，主要研究终点OS未达到。 KEYNOTE-062是一项随机的三期临床试验（NCT02494583），该试验旨在评估K药单药或联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效。 一共入组了763例患者，按1:1:1随机分至三个试验组，K药单药组；K药联合化疗组；安慰剂联合化疗组。 结果表明，与化疗组相比，K药联合化疗组的OS和PFS并没有优于化疗组。 三阴性乳腺癌 Keynote119 2019年5月20日，默沙东官网更新了PD-1抑制剂K药（pembrolizumab）单药二线或三线治疗三阴乳腺癌的III期临床试验Keynote119的研究结果。 Keynote119（NCT02555657）为一项多中心的III期研究，纳入622例经治的三阴乳腺癌（TNBC）患者，随机分为K药单药（200mg，3周一次）或化疗单药（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗。遗憾的是，该研究未能达到主要终点OS（总生存期）。 此次III期主要终点OS的失利，也非常痛心地证实K药单药在晚期三阴乳癌后线治疗的不可行。 乳癌的免疫之路尚需另择新思路，K药单药无法改善三阴性乳腺癌患者的生存期，K药能否联合化疗实现“1+1>2”呢？具体还要等待Keynote-355的临床试验数据了。 同时，根据多中心III期临床试验IMpassion130研究结果，PD-L1抑制剂联合化疗可能带来更好的疗效。 Atezolizumab（Tecentriq，阿特朱单抗，简称T药）联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇）用于初始（一线）治疗转移性或局部不可切除晚期三阴性乳腺癌（TNBC），在意向性治疗（ITT）人群以及 PD-L1 阳性人群中均可显著降低患者的疾病恶化或死亡风险（PFS）。 该实验也是第一项在三阴性乳腺癌中得到阳性结果的免疫疗法临床试验。 胶质母细胞瘤 CheckMate-498 5月10日，BMS宣布Opdivo（O药）用于治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）的Ⅲ期临床试验（CheckMate -498）未能达到总生存期（OS）的主要终点。 CheckMate-498研究是一项随机，多中心的Ⅲ期临床试验，在GBM患者中比较Opdivo+放疗与化疗+放疗的疗效和安全性差异。 该研究中，患者手术后被随机分为两组，Opdivo+放疗组患者接受每2周1次的Opdivo静脉输注，随后变为每4周1次的Opdivo维持治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性；对照组接受化疗（替莫唑胺）+放疗。 结果显示，该研究未能到达主要终点，Opdivo+放疗组与阳性对照组相比未能改善患者的OS。安全性数据与与之前的研究结果一致。 BMS表示将全面评估此项研究的结果，并在不久后召开的医学会议上公布详细数据。 小结 免疫治疗发展至今，根据O药和K药已经获批的适应症来看，优势癌种基本定型：肺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌、经典霍奇金淋巴瘤、MSI-H实体瘤等。在这些癌种的使用也需按照获批条件进行，并不适用于全部患者，也存在非优势人群。 从近些年FDA批准的治疗方案来看，如在肾癌近期获批的阿昔替尼联合免疫、肝癌获得FDA突破疗法称号的贝伐单抗联合免疫等，对于非优势癌种或非优势人群，免疫治疗联合其他方法是突破瓶颈的最好选择。  |
