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四种紫杉醇化疗药,明明白白分得清

2019-5-14 10:26| 发布者: 小曲| 查看: 170| 评论: 3|原作者: 小曲

摘要: 本文作者:Keenman 2010年由肿瘤患者及家属在网上自发形成的与癌共舞论坛,恰逢第二代肿瘤治疗手段——靶向治疗进入中国不久,病友们在论坛上讨论交流最多的就是各种靶向药的应用,而对于化疗这种有效的全身性治疗 ...
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本文作者:Keenman

2010年由肿瘤患者及家属在网上自发形成的与癌共舞论坛,恰逢第二代肿瘤治疗手段——靶向治疗进入中国不久,病友们在论坛上讨论交流最多的就是各种靶向药的应用,而对于化疗这种有效的全身性治疗方案则很少涉及。

从我妈妈晚期NSCLC这7年多的治疗效果看,化疗在其中起到了非常重要的作用,我也曾多次撰文介绍化疗方案在整个病程管理中所起到的重要作用,文见《跨越六年——成为百里挑一的幸运人下篇》。在病友线下交流时,版主们根据自身的经验教训都在不遗余力向病友们科普一个重要的观点——“不要妖魔化放化疗”。

近期,论坛准备系统地对肿瘤患者经常要用到的化疗药进行一个梳理介绍,让新病友从最常见的化疗药物开始学习,以便今后能正确看待化疗,在合适的时机选择适合的化疗方案应用到病人的整个治疗过程中。

说到最常见的化疗药,莫过于紫杉醇(Paclitaxel)类化疗药。它甚至被很多中医应用到所开的抗肿瘤中药方子里,在很多抗肿瘤中药方子里有一味药“红豆杉皮”,其实就是为了利用红豆杉皮中所含有的微量紫杉醇,以期待这些微量紫杉醇能起到抗肿瘤的效果。下面我们就来盘一盘各种紫杉醇类化疗药。

01
紫杉醇类化疗药的简介


紫杉醇(Paclitaxel)是1963年由美国科学家Wall博士和Wani博士从太平洋岛上的红豆杉 (Taxus)植物树皮中提取得到的二萜类化合物,1971年确定这种活性物质的化学结构,命名为紫杉醇,纯品紫杉醇为白色结晶粉末,具有高度的亲脂性,易溶于氯仿、乙醇等有机溶剂,难溶于水[1] 。

紫杉醇具有独特的抗肿瘤机制,它主要作用于微管蛋白。微管蛋白是所有真核细胞中构成细胞骨架的成分,也是细胞分裂过程中组成纺锤体的重要成分。紫杉醇通过诱导和稳定微管蛋白聚合并抑制其正常的生理性解聚,使细胞中微管蛋白含量增多。在细胞分裂过程中,微管蛋白的增多会导致纺锤体微管的减少,纺锤丝与纺锤体无法形成,从而使癌症细胞的分裂永远停留在G2和M期,导致其无法复制,最终使其凋亡[2] 。

临床上紫杉醇单独或与其他抗肿瘤药物联合使用,主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等。
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02
紫杉醇化疗药的现有种类


目前主要有四种紫杉类药物:紫杉醇注射液(Paclitaxel Injection)、多西他赛(docetaxel多烯紫杉醇)、脂质体紫杉醇(Paclitaxel Liposome for Injection)、白蛋白结合型紫杉醇(Paclitaxel for  Injection(Albumin Bound))。

紫杉醇注射液
由于紫杉醇难溶于水,如果要临床使用,必须使其变成注射液,这就需要使用特殊的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)和乙醇来助溶。而聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组织胺,激活补体,带来严重的过敏反应,发生率高达 20%~40%,严重者可致人死亡[3]。因此紫杉醇注射液在使用前必须要进行脱敏处理,而且脱敏处理步骤还很繁琐:

患者需要在用紫杉醇注射液之前12到6小时左右口服地塞米松20mg,如果时间不允许,也可以在使用紫杉醇注射液之前30~60分钟左右静脉滴注地塞米松20mg。

在用紫杉醇注射液之前30~60分钟静注或深部肌肉注射苯海拉明(或其同类药)50mg,静脉滴注西咪替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)。

用500ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释紫杉醇注射液,静脉滴注三个小时,用药一定不能太快。(紫杉醇注射液说明书中对最终使用浓度要求为0.3~1.2mg/ml,稀释体积达到500ml以上既能满足使用浓度要求,不用输液泵也能满足静脉滴注三个小时的要求)

多西他赛注射液
多西他赛(docetaxel)又名多烯紫杉醇,是从欧洲红豆杉中提取的非细胞毒性前体化合物再经半合成得到的具有细胞毒性的紫杉类化合物[4,5]。多西他赛和紫杉醇的抗癌机理一样,优点是它在细胞内的浓度比紫杉醇高3倍,在细胞内滞留时间长,因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。为何多西他赛又叫多烯紫杉醇呢,我们来看看它们的结构式:

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从结构式中我们可以看到,紫杉醇和多西他赛的主体结构完全相同,区别就在于两个取代基R1和R2不同,紫杉醇的R1取代基为乙酰基,多西他赛的R1为氢原子;紫杉醇的R2为苯基,多西他赛的R2为叔丁氧基。

多西他赛虽然改善了部分水溶性,但依然难溶于水,仍需要采用非离子型表面活性剂吐温80(Tween 80)作为增溶剂,同时配以13%乙醇溶液溶解。由于吐温80具有溶血性且黏性大,导致大多数患者产生明显的过敏反应。它与紫杉醇有相似的毒性反应,但其骨髓抑制毒性更多,且会出现体液潴留症状等。患者开始多西他赛治疗前一天必须预服地塞米松16mg(每日2次,每次8mg),持续3天。

脂质体紫杉醇(紫杉醇脂质体)
脂质体紫杉醇是由磷脂、胆固醇等材料构成的类似于细胞膜的磷脂双分子层结构,紫杉醇包被在其中,大大提高水溶性而无需再添加聚氧乙烯蓖麻油,明显减轻毒副反应,但是仍然没有完全解决过敏问题,临床上依然要进行脱敏预处理,具体方法为:用前30min,静注地塞米松5~10mg、肌注苯海拉明50mg、静注西咪替丁300mg。

白蛋白结合型紫杉醇(白蛋白紫杉醇)
白蛋白结合型紫杉醇(俗称白蛋白紫杉醇,也简称Nab-P)是一种新型紫杉醇纳米制剂,是国际公认的紫杉醇最先进的制剂。它将内源性人血白蛋白与紫杉醇以非共价形式结合,所制得的纳米粒子完全克服了紫杉醇难溶于水的缺点,无需聚氧乙烯蓖麻油或吐温80作为助溶剂。由于白蛋白属于内源性天然产物,具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等优点。纳米白蛋白紫杉醇的示意图如下:

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四种紫杉醇综合对照表

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03
白蛋白紫杉醇为何最先进


无需助溶,不用预处理
采用天然来源的血浆蛋白,以非共价形式结合疏水性紫杉醇分子,无需任何助溶剂,消除了助溶剂引起的超敏、毒性反应,因此在使用前不需要激素预处理,输液时间也可以缩短到30分钟,大大缩短了肿瘤患者的住院时间,甚至通过日间门诊即可完成化疗。

更好的药代动力学
与传统紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇在体内有更快更高的组织分布,同时更慢从组织中排出,人体的耐受剂量可大幅提高,治疗效果明显改善。

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选择性肿瘤局部聚集

之所以很多病友对紫杉醇化疗药“谈化色变”,很重要的一个原因是因为传统紫杉醇制剂在肿瘤组织中和人体其他正常组织中的分布浓度基本一致,引起很多严重副作用。而白蛋白紫杉醇则具有神奇的“选择性肿瘤局部富集”,在肿瘤组织中的浓度远远高于其他正常组织的浓度。

“选择性肿瘤局部富集”说起来简单,实际蕴藏着很高深的机制——白蛋白纳米粒的内吞机制。现有研究结果认为内吞机制分为两个阶段:首先,白蛋白纳米粒被注入到人体后,经血液循环到达肿瘤部位,一部分通过EPR效应流入肿瘤组织(enhanced permeability and retention effect,实体瘤的高通透性和滞留效应。因为肿瘤组织处的血管壁间隙比较宽,正常血管壁间的间隙比较密集,所以纳米级别的药物更容易向肿瘤组织处渗透和滞留,药物靶向递送就用了这个原理)。

大部分是利用白蛋白激活内皮细胞表面的gp-60受体,使内皮细胞凹陷成窝从而将纳米粒转运至肿瘤细胞间隙[6]。然后,细胞间隙的白蛋白纳米粒进一步由SPARC(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)介导进入肿瘤细胞,实现肿瘤细胞的内吞,药物在肿瘤细胞内被释放,从而起到抗肿瘤疗效[7]。机理这么高深,还是用图画来示意吧。


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这也是发明白蛋白紫杉醇的华裔科学家黄馨祥(Patrick Soon-Shiong)研发之初的灵感来源。黄馨祥在行医过程中发现,许多肿瘤患者体内的蛋白质被肿瘤细胞不断消耗,于是触发了他的灵感。如果用蛋白质包裹起治疗药物,就像“特洛伊木马”一样,治疗药物隐藏在蛋白质中间,这样肿瘤细胞在吞噬蛋白质的同时也会吞下药物,肿瘤细胞会毫无防备的被杀死。

从1992年开始启动研发,直到2005年以Abraxane®命名的白蛋白结合型紫杉醇通过FDA获批乳腺癌,2006年正式上市。Abraxane®是全美第一个以蛋白质为基础的纳米粒子药物,也是全球首个获批的无溶剂型紫杉类化疗药物。2010年研发Abraxane®的阿波利斯公司(Abraxis BioScience)被新基公司(Celgene)收购,黄馨祥也通过交易成为新基公司最大个人股东,成为世界上最富有的医生之一,身价高达80亿美元。随后在2012年和2013年,Abraxane®又相继被批准用于非小细胞肺癌和胰腺癌。目前获批的三大适应症是转移性乳腺癌的二线治疗,非小细胞肺癌的一线治疗3,以及晚期胰腺癌一线治疗(联合吉西他滨)。

2009年Abraxane®进入中国,2017年中国本土创新药企百济神州从新基公司手中获得了在中国的独家授权。


04
白蛋白紫杉醇邂逅免疫治疗双剑合璧


在肿瘤治疗进入免疫时代,白蛋白紫杉醇焕发了新的生机。由于化疗药物能诱导冷肿瘤变热肿瘤,增敏肿瘤细胞对T细胞的反应,扰乱免疫抑制机制,化疗药与PD-1和PD-L1抑制剂具有很强的协同作用。同时有研究观点认为化疗预处理时所采用的激素类药物对PD-1和PD-L1抑制剂有不利影响,因此白蛋白紫杉醇作为唯一一个不用激素预处理的静脉化疗药物,在多个免疫治疗临床中与PD-1和PD-L1抑制剂联合使用,均获得了良好的临床结果,一些有影响力的临床试验有:

IMpassion130是第一个证实在转移性三阴乳腺癌(TNBC)中一线免疫治疗能够获益的Ⅲ期临床研究。白蛋白紫杉醇联合PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Atezolizumab)治疗转移三阴乳腺癌。首次中期分析结果提示,在PD-L1阳性人群中可以看到白蛋白紫杉醇联合Atezolizumab组获得了有临床意义的OS改善,中位OS从15.5个月延长至25个月;

KEYNOTE-407是一项随机,双盲,Ⅲ期研究关于帕博利珠单抗(Pembrolizumab) 或安慰剂联合紫杉醇、白蛋白紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。依据这个三期临床数据,最新的NCCN指南已经推荐晚期鳞状NSCLC患者首选一线帕博利珠单抗联合化疗方案。

据了解,进口原研的注射用白蛋白紫杉醇Abraxane®已经进入到了湖北、宁夏、江苏、湖南4个省的省级医保目录,此外还进入到了山东和浙江省的大病目录。已经有很多地方的患者从中获益。

如果能借着本届政府大力推进抗癌药入医保的春风,推动白蛋白紫杉醇进入国家医保目录,这对于广大肿瘤患者来说绝对是一件好事。

当初很多昂贵的靶向药都已经进入医保目录了,我相信白蛋白紫杉醇进入医保目录的时间也不会太久。

参考文献:

[1] 董杨,施建蓉,RichardSalvi,等.抗癌药紫杉醇的神经毒性和耳毒性[J].中华耳科学杂志,2011,9(3):318-322.
[2] 王世卿.紫杉醇类化合物抗肿瘤作用机制研究[J]. 淮海医药,2008,26(4):375 -376.
[3] Millward M J,Webster L K,Rischin D,et al.Phase Itrial of cremophor EL with bolus doxorubicin.[J]. Clinical Cancer Research,1998,4(10):2321.
[4] Clarke S J,Rivory L P. Clin.Pharmacokinet.,1999,36(2):99.
[5] Lee J M,Park H,Oh K T,Lee E S.Int.J.Pharm.,2018,547:377.
[6] 王梦迪,何广卫.靶向递药系统白蛋白纳米粒的研究进展[J].安徽医药,2013,17(10):1649-1651.
[7] 蔡鑫君,徐颖颖,倪坚军.紫杉醇白蛋白纳米粒抗肿瘤临床研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学,2011,16(6):716-720.



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最新评论

全部评论(3)
引用 2017 2019-5-14 15:46
一七年术后用过多西他赛,一个疗程肿瘤指标下降,化疗后第十五天,头发如神话般一天差不多掉光,第三个疗程上药第二天,白细胞0.86,打了一支升白针,第二天复查,0.37,直接隔离打抗生素。七月份打完四个疗程,两月后复查发现复发。请问鹰版,我今后还可以用多西他赛或者紫杉醇类药吗?谢谢。
引用 吴杰@松柏 2019-5-14 23:05
多西他赛17年使用,至少算稳定,但骨髓抑制太厉害(wBc最低的在0.5以下),而且FPs短(化疗后2个月就复发,勉强算4个月吧!再多西化赛和紫杉醇存在交叉耐药的,兄弟二化就别考虑紫杉醇类吧,如是非鳞非小细胞,考虑下培美+贝伐。
引用 wjsjh17 2019-5-27 10:26
紫杉醇是不是只适合肺麟癌?我们是医生从没提过这个药,一直用的陪美+卡铂?
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