与癌共舞

  • 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help3

QQ登录

只需一步,快速开始

与癌共舞 首页 微信精华 查看内容

延缓靶向耐药、降解PD-L1,还有二甲双胍不能干的事吗?

2019-5-13 09:55| 发布者: 小曲| 查看: 132| 评论: 0|原作者: 小曲

摘要: 二甲双胍,也称为Glucophage,Glucophage XR,Fortamet等,自1995年以来一直用于2型糖尿病的口服治疗。二甲双胍有助于控制血糖(葡萄糖)水平,有时与胰岛素或其他药物结合使用。 在2005年,英国Evans在一项大型病 ...
二甲双胍,也称为Glucophage,Glucophage XR,Fortamet等,自1995年以来一直用于2型糖尿病的口服治疗。二甲双胍有助于控制血糖(葡萄糖)水平,有时与胰岛素或其他药物结合使用。

在2005年,英国Evans在一项大型病例对照研究中首次发现二甲双胍可以降低乳腺癌风险后,对二甲双胍“抗癌”的研究呈现井喷态势。

延缓耐药


2014年4月,国际学术期刊《Plos one》一篇文章发现发现,经典降糖药物二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化(EMT)。同年5月,在国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》发表的文章证明,二甲双胍与EGFR-TKI联用可显著抑制TKI耐药细胞移植瘤生长,延长动物存活。

2015年12月,国际学术期刊《Cancer Letter》的一项多中心回顾性分析发现,合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者,如果采用二甲双胍降糖,其服用EGFR-TKI治疗肺癌的PFS和OS都明显优于采用胰岛素降糖的患者。这初步说明在糖尿病合并肺癌人群,二甲双胍对EGFR-TKI有延缓耐药或增效的作用。

靶向BACH1

芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现,二甲双胍与另一种老药血红素( panhematin)联用,可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。相关研究发表在顶级期刊《自然》上。

研究者对病人的数据进行分析,发现一个叫的BACH1基因对三阴乳腺癌的转移非常关键,并且这个基因还与该癌症的不良预后相关。

当研究人员用二甲双胍去处理BACH1被敲除的三阴乳腺癌细胞时,癌细胞被明显抑制了。更加幸运的是, BACH1蛋白的抑制剂却有现成的,那就是血红素。

随后他们进行了相关的动物试验,将人类的三阴乳腺癌组织移植到小鼠身上,然后用二甲双胍和血红素进行联合治疗。

检测发现,单独使用二甲双胍治疗,或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是,当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时,肿瘤的生长被明显抑制!

不仅乳腺癌,这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效。
微信图片_20190513095404.jpg

降解PD-L1

2018年8月份,《分子细胞》杂志上刊登了MD Anderson癌症中心华人学者洪明奇(Mien-Chie Hung)团队的最新研究成果,二甲双胍能够导致癌细胞表达的PD-L1降解,避免癌细胞“逃脱”免疫系统的“搜查”。

研究者们分别在普通小鼠和具有严重免疫缺陷的小鼠中测试了二甲双胍的抗癌效果。免疫缺陷小鼠对二甲双胍无动于衷,正常小鼠体内的肿瘤明显,说明二甲双胍的抗癌作用和免疫系统有关。

他们发现二甲双胍能够激活AMPK(一种激酶),令PD-L1蛋白195号位上的丝氨酸(S195)磷酸化,导致PD-L1功能不全,不被转运网络承认,滞留在内质网的PD-L1很快就被降解。

研究者尝试在小鼠中同时使用二甲双胍和CTLA-4抑制剂进行治疗。在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中,这种联合疗法都取得了更好的治疗效果:肿瘤负担下降、生存率上升、CTL活性上升,同时小鼠体重正常、也没有可检测的肝肾损伤。
微信图片_20190513095455.jpg


降低MCL-1

今年Cancer Cell发表了一篇文章,欧洲肿瘤研究所的学者们发现,二甲双胍和禁食可以协同作用,抑制小鼠肿瘤的生长。

热量限制(禁食)的抗癌作用,并不是什么新鲜事。但热量限制会导致癌症患者体重减轻,出现疲劳、恶心、伤口愈合迟缓、免疫功能受损等症状。(饿死癌细胞真的没那么容易)

根据之前的研究结果,严格限制进食的间歇性禁食,可以保护患者免受化疗的毒副作用,且不会因为过度热量限制而导致体重减轻。

在这一次的研究中,研究人员将间歇性禁食和二甲双胍相结合,验证了它们联合使用对肿瘤的治疗潜力。

实验中的小鼠接种了人结肠癌细胞,分为五组,其中2组可以随意进食,另外3组以24小时为周期间歇性禁食。正常喂养和禁食小鼠分别接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗。

禁食周期中,小鼠血糖大幅度下降,体重也有所减轻(体重减轻12g)。结果发现,禁食+二甲双胍组的小鼠肿瘤生长被强烈抑制,其他组的小鼠肿瘤生长状况相似。
微信图片_20190513095519.jpg

在禁食结束、恢复正常喂养之后,低血糖小鼠的血糖水平、体重恢复正常。

进一步研究发现,肿瘤细胞在经过低糖/二甲双胍治疗之后,MCL-1水平显著降低。MCL-1蛋白质在参与控制细胞凋亡(即细胞的程序性死亡)中能帮助肿瘤细胞“躲”过药物攻击继续生长使细胞继续存活,导致肿瘤患者对化疗药物产生耐药性,使得化疗药物效力大打折扣。

二甲双胍怎么吃?

对肺癌患者来说,IV期肺癌合并糖尿病患者服用二甲双胍后,存活率显著提高。2018年ASCO公布的数据,与单独使用EGFR-TKI的总反应率为54.3%相比,二甲双胍和EGFR—TKI联合使用的总反应率较高,为71%。

在去年的重庆线下交流会上,与癌共舞论坛邀请了第三军医大的何勇教授为我们进行肺癌科普讲座,在现场问答环节中,何勇教授阐明了自己的观点:对于有糖尿病的肺癌患者,再吃EGFR靶向药的时候,一定要加上二甲双胍。二甲双胍在降低胰岛素使用的同时,对延缓靶向药耐药也有一定的效果。

无糖尿病的患者能否使用二甲双胍?

根据2018年ASCO大会报道的来自墨西哥的一组病例,在服用靶向药的同时联合二甲双胍,研究者认为可以延长PFS(无疾病进展期),但这个试验本身无对照组。同时,也有相关统计分析,对于无糖尿病的肺癌患者,效果并不是很好。

所以,二甲双胍能否用于抗肿瘤辅助治疗,还需要更多的临床数据。
微信截图_20190416140113.png

最新评论

APP下载
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
返回顶部