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癌细胞分泌大量PD-L1变体片段,导致免疫治疗无效

2019-4-8 10:17| 发布者: 与癌共舞小助手| 查看: 98| 评论: 0|原作者: 与癌共舞小助手

摘要: PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命,为患者带来新希望的一类抗癌免疫疗法
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PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命,为患者带来新希望的一类抗癌免疫疗法,充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡,具有治疗多种类型肿瘤的潜力,实质性改善患者总生存期。


自2014年至2019年,PD-1/PD-L1抑制剂一路披荆斩棘,临床数据令人惊艳,获批的临床适应症也越来越多,例如前段时间,K药在国内获批用于肺癌一线联合治疗

然而,无论是何种“抗癌神药”,癌细胞似乎永远都能想到各种方法逃避“追杀”,耐药成了避不开的世界难题,PD-1/PD-L1抑制剂也不例外。

在临床上,也有一些患者在初始治疗之后对PD-1/PD-L1抑制剂产生了耐药。对于PD-1耐药的机制已经有了不少了解,比如说Janus激酶的功能丧失,缺乏HLA/PTEN等位基因等等,但PD-L1耐药到底是怎么一回事,仍是迷雾重重。

《实验医学杂志》上发表了一篇论文,日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌(NSCLC)患者体内,找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因。

癌细胞会分泌PD-L1片段,诱捕PD-L1抗体,阻断T细胞再激活。这种癌细胞,哪怕在整个肿瘤中只有1%,就足以令免疫治疗无效。

研究者找来了两位经PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者,一位是肺鳞癌患者,携带AKT1突变;另一位是肺腺癌患者,携带EGFR激活突变。

研究者对两位患者治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析,发现与PD-1耐药相关的一些基因突变,如JAK1,JAK2等,基本上是不存在的;同时,肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞的。

这说明PD-1通路是没问题的,耐药的原因可能出在PD-L1通路上,PD-L1可能还有额外的抗性机制。

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再进一步分析,研究者找到了五种PD-L1的变体片段,这五种片段各有不同,但都能和PD-1结合。其中研究者特别关注v242和v229,因为在与另外15位PD-L1耐药患者的对比中,它俩的存在尤为突出。

其次,检测结果也显示,正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上,而v242和v229就是宇宙中的“流浪地球”,离开癌细胞之后,就存在于细胞质中并在身体中游荡。

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红色的是五种PD-L1变体片段

研究者检测了患者和健康供者的外周血以及胸腔积液,发现有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的非小细胞肺癌患者。

另外,在前文提到的两位患者中,肺腺癌患者胸腔积液中的可溶性PD-L1水平远比没变体的患者高,甚至会高于他自己血浆中的水平,足足有6倍差距。

这说明肿瘤分泌的PD-L1变体片段,很可能在病灶局部大量富集。

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这些变体片段会诱捕PD-L1抑制剂,使得治疗无效化。实验中,v242和v229都能以剂量依赖形式阻断PD-L1抗体和PD-L1结合,阻止了T细胞的再度激活。

随后研究者把表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合在一起,然后皮下注射给小鼠,再用PD-L1抗体治疗。令人吃惊的是,就算表达变体的细胞只占了1%,也能够完全阻断PD-L1抑制剂的治疗效果!

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虽然这些癌细胞很少,但是PD-L1变体片段能够持续积累,只需要一周左右的时间,肿瘤就能积攒足够多的PD-1变体片段用以对抗PD-L1抑制剂和T细胞的攻击。

好消息是,有PD-L1变体的情况下,PD-1抗体治疗还是有效的。

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存在PD-L1变体片段的情况下,PD-1抑制剂仍然有效

这项研究也在一定程度上解释了,为何PD-L1水平预测免疫治疗效果存在偏差,如果检测到的都是这些存在于细胞质中的PD-L1变体,对患者来说,选择PD-1抑制剂可能优于PD-L1抑制剂。

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